Государственная фармакопея Республики Беларусь -
Скачать (прямая ссылка):
Промежуточный контрольный банк культур микроорганизмов, который может быть получен с использованием маточной серии культур микроорганизмов, используется для создания рабочего банка культур микроорганизмов.
Рабочий банк культур микроорганизмов - это гомогенная суспензия или лиофилизат микроорганизмов, полученных из контрольного банка культур микроорганизмов, распределенный в равных объемах по индивидуальным емкостям для хранения (например, в жидком азоте).
Производство может происходить в виде одного законченного цикла или быть непрерывным производственным процессом, который может заканчиваться при определенных условиях.
Все емкости с культурами микроорганизмов хранятся в одинаковых условиях. После хранения, ампулы, флаконы не возвращаются обратно.
ПРОЦЕССЫ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ СТУПЕНЬЧАТОГО РОСТА КУЛЬТУР МИКРООРГАНИЗМОВ
Содержимое емкости рабочего банка культур микроорганизмов (при необходимости, после ресуспензирования) используется для приготовления прививочного материала в подходящую питательную среду. После соответствующего периода роста, культуры используются для инициации ферментативного процесса (если это необходимо, после этапа прекультивирования в преферментаторе). Условия, которые необходимы на каждой стадии процесса, строго определяются и должны выполняться при каждом производственном цикле.
КОНТРОЛЬ ИЗМЕНЕНИЙ
Если в ходе производственного процесса происходят какие-либо изменения, которые существенным образом могут изменить профили примесей продукта, критические этапы производства, связанные с этими изменениями, должны утверждаться повторно.
Если существенное изменение затрагивает сам микроорганизм, используемый для производства, и влечет за собой существенное изменение в профиле примесей продукта, все критические этапы производственного процесса, связанные с этим изменением, в частности процедура очистки и изолирования, также утверждаются повторно.
Согласование произошедших изменений включает в себя подтверждение того, что новые примеси в продукте, появившиеся вследствие изменения, могут соответствующим образом контролироваться в ходе производственного процесса. Если возникает необходимость в дополнительных или альтернативных испытаниях, то они должны вводится с определенными ограничениями. Если изменение в процессе или в микроорганизмах приводит к увеличению уровня уже присутствующих примесей, то приемлемость такого увеличения должна быть четко установлена.
При замене контрольного банка культур микроорганизмов, критические этапы производственного процесса должны повторно согласовываться таким образом, чтобы было очевидно, что никаких отрицательных изменений в качестве продукта и его соответствии стандарту не произошло. Если в процесс вводится видоизмененный или новый микроорганизм, то особое внимание необходимо обратить на изменения в профиле примеси продукта.
СЫРЬЕ
Сырье, используемое на всех этапах процесса ферментации и/или последующих этапах обработки должно иметь соответствующее качество. Оно проверяется на соответствие письменным спецификациям.
Уровни биологической нагрузки в среде или входящем для аэрации воздухе уменьшаются до уровня, гарантирующего, что в случае возникновения микробной контаминации не возникнет негативного воздействия на качество, чистоту и безопасность продукта. Добавка таких компонентов, как питательные вещества, прекурсоры и субстраты во время ферментации проводится в асептических условиях.
КОНТРОЛЬ В ПРОЦЕССЕ ФЕРМЕНТАЦИИ
Контроль в ходе процесса ферментации осуществляется для того, чтобы гарантировать постоянство условий во время самого процесса и последующих этапов обработки, а также для обеспечения качества изолированного продукта. Особое внимание должно быть уделено способности используемых методов контроля обнаружить любого микробное загрязнение, которое может отрицательно сказаться на качестве, чистоте и безопасности продукта.
Производственные условия могут контролироваться путем выполнения соответствующих процедур, например, посредством регулирования и проверки:
- температуры,
- значения pH,
- нормы аэрации,
- скорости перемешивания,
- давления,
а также посредством контроля концентрации требуемого продукта. ОБРАБОТКА НА ВЫХОДЕ
В конце ферментации, микроорганизм-продуцент инактивируется или удаляется. Дальнейшая обработка проводится с целью удаления остатков питательной среды до приемлемого уровня, чтобы гарантировать постоянное качество требуемого продукта.
Могут использоваться различные процессы очистки, например, обработка активированным углем, ультрафильтрация и экстракция растворителем. Необходимо убедиться, что выбранный процесс или процедура уменьшает до минимума или удаляет:
- остатки микроорганизма-продуцента, питательной среды, субстратов и прекурсоров,
- нежелательные продукты трансформации субстратов и прекурсоров.
Если необходимо, соответствующие испытания выполняются либо в ходе процесса ферментации, либо на изолированном продукте ферментации.
